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新型1,2,4-三唑及嘧啶衍生物的设计、合成及生物活性

时间:2021-09-26 00:25:25 来源:学生联盟网

新型 1,2,4- 三唑及嘧啶衍生物的设计、合成及生物活性1,2,4- 三唑及嘧啶类化合物均属于含氮杂环化合物 ,它们具有广泛的生物活 性,如杀菌、杀虫、除草、抗病毒、抗过敏、抗肿瘤、抗痉挛、抗滤过性病原体 等活性。为了获得活性高、毒性低且具有杀菌和抗肿瘤作用的新型先导化合物 ,我们结合课题组前期研究成果 ,采用电子等排原理、活性亚结构拼接方法 ,以具有 广泛生物活性的 1,2,4- 三唑环及嘧啶环为核心骨架 ,设计、合成了三种结构类型 共 55 个未见文献报道的化合物。结构通式见图1。nmw a- IVeWf- IVk图1目标化合物u、川、w的分子结 构 Schemel Structure of target molecule U、川 andW并对目标化合物的合成 方法、结构特征、波谱性质、生物活性进行了研究 ,初步总结了生物活性构效关 系。具体研究内容如下 1、全面系统地总结了具有杀菌及抗肿瘤活性的 1,2,4- 三唑及嘧啶衍生物的结构、生物活性、作用机制等方面的研究进展。2、以各种取代羧酸为起始原料 ,经与硫代对称二氨基脲缩合得到 3-巯基-4- 氨基-5- 取代 -1,2,4- 三唑,再分别与苯酞酰胺化或与各种取代醛缩合 ,然后与各种卤代烃进行 亲核反响,以中等偏高的收率得到目标化合物nm0以 2,4- 二氯-5- 硝基嘧啶为起始原料 ,经与取代苯胺或苄胺进行亲核取代反应,高选择性得到4-位取代的嘧啶中间体,再与N-甲基哌嗪或4-氨基-1-甲磺酰 基哌啶进行亲核反响,以中等偏高的收率得到目标化合物V。全文共设计合成了 三大类 55个新型 1,2,4- 三唑类和嘧啶衍生物。所有合成化合物都采用1H NMR MS元素分析进行了结构表征,其具体结构 类型归纳如下U aU ff3-取代巯基 4 邻苯二甲酰亚胺-5-烃基-1,2,4-三唑32 个n an bn cn dn en f n gn hn i n j n kn 1 n mn nuon pnqn r ns nt nu n v n wnx n y n z n aan bbn cc n ddn een ff 川a川 1 3-取代巯基-4-E-取代 苯基甲叉亚胺基-5-3,4,5- 三甲氧基苯基-1,2,4-三唑12个川am bmc川dm emf mgmhmi mj mkml ivaweN4-取代苯基-N2-1-甲磺酰基哌啶 41-5-硝基嘧啶-2,4-二胺5个v dw eW f- V kN-取代苯基-2-4-甲基哌嗪 -1--5-硝基嘧啶-4-胺6个Vf VgWhW i Wj Vk3、测试了所有化合物的杀菌、抗肿瘤活性 局部化合物的生物活性测试正在进行中 。选择局部 3-取代巯基 -4- 邻苯二甲酰亚胺 -5- 烃基-1,2,4- 三唑类化合物进行了体外抑菌试验 ,发现了几个 具有优良杀菌活性及抗肿瘤活性的化合物。1 杀菌活性采用生长速率法 ,以香蕉炭疽病菌 Colletotrichum musaeBerk CurtArx 、香蕉枯萎病菌 Fusarium oxysporum f.sp.cubense、芒果炭疽病菌 Colletotrichum gloeosporioides PenZ 、芒果蒂腐病菌 Botryodiplodia theobromae 、西瓜枯萎病菌 Fusarium oxysporum f.sp.niveum 、水稻稻瘟病菌 Phyricularia oryzae Cav 为测试对象 ,在 150 mg/L 浓度下,对所有化合物进行了杀菌活性的初步筛选。

  结果说明 ,局部化合物具有较 好的杀菌活性,其中化合物n z、n bb、n dd、n ff在该浓度下对芒果蒂腐病菌 的抑制活性到达 95、98、92、90,其抑菌活性均优于同类对照药剂三唑酮 见 表1。这说明上述化合物的杀菌活性到达了一定的水平 ,表达出进一步研究的价值。表1化合物n z、n bb、n dd、n ff对靶标病原菌的抑制率Tab.l The inhibition for fungis of compounds n z、n bb、n dd、n ff 体外抑菌试验 结果说明 ,三唑类化合物对革兰阴性杆菌 大肠杆菌 没有抑菌效果;对革兰阳性 球菌金黄色葡萄球菌 有较好的抑菌效果 ,当药物浓度稀释到 10 mg/L 仍然能抑 制细菌生长。2抗肿瘤活性试验结果说明,化合物川b对肝癌细胞HepG2胃癌细胞MKN45勺IC50均为7.4卩M化合物川1对乳腺癌细胞 MCF-7的IC50为10.9卩M,对癌细胞HepG2胃癌细胞 MKN45勺IC50均为13.7卩M化合物IVb对乳腺癌细胞MCF-7的IC50为13.6卩M上述三个化合物的抗 肿瘤活性到达了一定勺水平 ,表达出进一步研究勺价值。表2化合物川b、川l、W b的抗肿瘤活性卩mol/L Tab.2 antitumor activities of compounds川 b,川 l,IV b 卩 mol/L。