核磁共振技术的概述及重要成果的回顾基础医学01级 何冰90105109摘要核磁共振是指原子核在外加恒定磁场作用下产生能级分裂，从而对特定频率的电磁波发生共振吸收的现象。因而通过测定和分析受测物质对电磁波的吸收情况就可以判定它含有哪种原 子，原子之间的距离多大，并据此分析出它的三维结构。核磁共振现象发现五十多年来，已经有多位著名科学家因从事NMR或与NMF有关的研究而获得诺贝尔奖。本文联系一些有重要贡献的科学家 的主要贡献对核磁共振及其相关研究作简要的回顾。关键词核磁共振NMR，诺贝尔奖，循序指认法,核磁共振成像。原子是由电子和原子核组成的。原子核带正电，它们在不断地做自旋运动。当外磁场时，按 量子力学原则，允许的自旋态也是量子化的，因此在磁场中不同取向的自旋核所具有的能量就会 有所不同，即能级产生了分裂。当外加合适频率的电磁波时，可以引起原子核两个能级的跃迁 处于低能级的核可以吸收频率与其旋转频率相同的电磁波跃迁到高能级，使原子核的能量增加，而处于高能级者则发射能量回到低能级，两者的跃迁的几率是相同的，但由于任意温度下处于低 能级的核总是多于处于高能级的核，因此总起来说仍表现为对电磁波的净吸收现象。核磁共振n uclear mag netic reso nance,简称NMR,是指原子核在外加恒定磁场作用下产生能级分裂，从 而对特定频率的电磁波发生共振吸收的现象。科学家在1945年核磁共振现象。由于不同的原子核吸收不同的电磁波，因而通过测定和分析 受测物质对电磁波的吸收情况就可以判定它含有哪种原子，原子之间的距离多大，并据此分析出 它的三维结构。这种技术已经广泛地应用到医学诊断领域。NMF波谱学研究的对象是原子核自旋。
核自旋系统可以用射频场进行随心所欲的操纵，这就为理论物理学家和实验物理学家演示量子力学和统计力学的基本概念提供了最简单的和教科书式的 测试系统。核自旋实际上已成为科学家探讨物质世界的“探针”。这些“探针”极端定域，能够 详尽地报告它们自己以及近邻的状态核变化。它们之间的偶极一偶极相互作用和标量耦合相互作 用能够分别提供原子核间距或化学键二面角等分子几何信息，从而使从分子和原子水平上研究宏 观物质成为可能。NMR技术已经发展成为研究液态分子的极为重要的手段，而对于溶液中的DNA和蛋白质构象的研究，NMR目前唯一的方法。因此，化学家和生物学家成了 NMR及自旋系统最大 的受益者。因从事NMR或与NMF有关的研究而获核磁共振现象发现五十多年来，已经有多位著名科学家 得诺贝尔奖。现联系一些有重要贡献的科学家的主要贡献 对核磁共振及其相关研究作简要的回顾。1943年，美籍德国人O.Stern因发展分子束的方法和 发现质子磁矩获得了诺贝尔物理学奖。1944年，美籍奥地利人I.I.Rabi因应用共振方法测定 了原子核的磁矩和光谱的超精细结构获得了诺贝尔物理学 奖。美籍物理学家 Felix Bloch 与 Edward Purcell 在 1945 年就发现，将某些拥有1/2的核转量nuclear spin的原子核nuclei置于一个强大的磁场中时，会吸收无线电波的频率，并首次观测到宏观物质核磁共 振信号，这个发现导致他们得到了1952年的诺贝尔物理奖。1971年，R.Damadian第一次发现了正常生物组织和肿瘤组织中水的核磁信号的弛豫性质的不 同，使人们看到了核磁共振在临床诊断和生物医学基础研究中的广阔的应用前景。Felix Bloch Edward PurcellR.Damadia n早期磁共振的运用受限于其低灵敏度，它需要非常浓的样品。1966年，瑞士的化学家RichardErnst的研究显示，若改变过去改变扫描频率的做 法，而以一个短而强的无线电波脉冲施于样品，则可以大幅提升其灵敏度。他的贡献也包括了在1970 年代所发展的方法，能决定在一个分子中每一个核 的相邻关系，因此透过磁共振光谱的判读就可以推 导出该分子的结构。恩斯特因发明了傅立叶变换核 磁共振分光法和二维及多维的核磁共振技术而获 得1991年度诺贝尔化学奖。Acorrelati on spectrum for a complicated orga nic molecule.The two freque ncy axes corresp ond to the res onance freque ncies of prot ons and carb on-13.The occurre nee of a sig nal at a certa in spot means that the carb on atom which corresp onds to the latitude in the map is directly bon ded to the prot on whose res onance freque ncy is give n by the lo ngitude.The on e-dime nsional prot on and carb on-13 spectra are show n below and on the side of the map.在核磁共振发展之前，以晶体的X光绕射光谱来决定蛋白质分子的三度空间结构是唯一的方法，在1957年发表了第一个真正的蛋白质肌红蛋白之三维结构，这使得MaxPerutz因此于1962年得到诺贝尔化学奖。这种结晶学是基于X光在蛋白质晶体中的绕射现象，导致了更进一步的一些诺贝尔奖工作之发展。科学家一直在寻求另一种与X光结晶学互补的方法，能够决定分子在水溶液中之结构，因为这较能模拟生化分子在自然界中存在的状态。恩斯特的方法对于相当小的分子是很成功的，然而对于大的分子就很难，因大分子含有更多 核讯号，造成无法区辨哪一个讯号是属于哪一个核的。最后解决了这个问 题的科学家就是瑞士的库尔特维特。库尔特维特里希发展一个将核磁共振运用到像蛋白质这样的大生化 分子的方法，他利用一种系统化的方法将讯号与正确的氢核配对，此法称 为循序指认法sequentialassignment，堪称为现今所有NMR吉构分析的基石。他又利用nuclear Overhauser effect找出许多对氢核之间的距离，然后运用一个基于距离与几何结构的数学方法dista nee geometry algorithm，搭配以上的信息，计算出该分子的三维结构。这种方法的原理可以用测绘房屋的结构来比喻当我们选定一座房屋的所有拐角作为测量对象，然后测量所有 相邻拐角间的距离和方位，据此就可以推知房屋的结构。维特里希选择生物大分子中的氢原子核作为测量对象，连续测定所有相邻的两个质子之间的距离和方位，这些数据经计算器处理后就可 形成生物大分子的三维结构图。这种方法的优点是可对水溶液中的蛋白质进行分析，进而可对 活细胞中的蛋白质进行分析，能获得蛋白质在生理状态的结构。1985年，维特利用这种方法第一次绘制出蛋白质的结构。目前，科学家已经利用这一方法绘制出超过 3000个蛋白质的结构。库尔特.维特里希教授同美国科学家约翰.芬恩、日本科学家田中耕一由于“发明了利用核磁共振NMR 技术测定溶液中生物大分子三维结构的方法”，而获得aCartoon of the three-dimensionalstructure ofthe in tact bPrP23-230.Helices are gree n,beta-stra nds are cyan,segme nts with non regular sec on dary structure within the C-termi nal doma in are yellow,and the flexibly disordered tail of residues 23-121 is represented by 108 yellow dots,each of which represe nts a residue of the tail.b Stereo-view of an all-heavy atom presentation of the globular domain in bPrP23-230,with residues 121-230,in the same orientation as ina.The backbone is shown as a green spline functi on through the C positions,hydrophobicside chains are yellow,and polar and charged side cha ins are violet.c and d Surface views of the globular doma ins of bPrP and hPrP,respectively.The orie ntati on of the molecule is slightly cha nged relative to2002年诺贝尔化学奖in dicated in red n egative charge,whiten eutral,and blue positive charge.Thea,so that the residue 186 is approximately in the cen ter.The electrostatic surface pote ntial is图像。根据现有实验结果，它对身体没有 域的奠基性成果。figures were prepared with the program MOLMOL.正确而及时的诊断对于患者而言至关重要。核磁共振成像技术的普及挽救了很多患者的生命。这种方法精确度高，可以获得患者身体内部结构的立体 损害。2003年诺贝尔生理学或医学奖表彰的就是这一领核磁共振现象为成像技术提供了一种新思路。物质是由原子组成的，而原子的主要部分是原子核。如果把物体放置在磁场中，用适当的电磁波照射它，然后分析它释放的电磁波就可以得知 构成这一物体的原子核的位置和种类，据此可以绘制成物体内部的精确立体图像。如果把这种技 术用于人体内部结构的成像，就可获得一种非常重要的诊断工具。然而从原理到实际应用往往有漫长的距离。20 世纪70年 代初期，核磁共振成像技术研究才取得了突破。1973 年，美国 科学家保罗劳特布尔发现，把物体放置在一个稳定的磁场 中，然后再加上一个不均匀的磁场即有梯度的磁场，再用 适当的电磁波照射这一物体，这样根据物体释放出的电磁波就 可以绘制成物体某个截面的内部图像。随后，英国科学家彼 得曼斯菲尔德又进一步验证和改进了这种方法，并发现不均 匀磁场的快速变化可以使上述方法能更快地绘制成物体内部结构图像。此外，他还证明了可以用 数学方法分析这种方法获得的数据，为利用计算机快速绘制图像奠定了基础。在这两位科学家成果的基础上，第一台医用核磁共振成像仪于20世纪80年代初问世。后来,为了避免人们把这种技术误解为核技术，一些科学家把核磁共振成像技术的“核”字去掉，称为其为“磁共振成像技术”，英文缩写即 MR。前提下，快速地获得患者身体内部 诊断的疾病，特别是脑和脊髓部位 更离不开这种定位手段；可以更准 此外，由于使用这种技术时不直接核磁共振成像技术的最大优点是能够在对身体没有损害的 结构的高精确度立体图像。利用这种技术，可以诊断以前无法 的病变；可以为患者需要手术的部位准确定位，特别是脑手术 确地跟踪患者体内的癌变情况，为更好地治疗癌症奠定基础。
接触被诊断者的身体，因而还可以减轻患者的痛苦。目前核磁共振成像仪在全世界得到初步普及，已成为最重要的诊断工具之一。2002 年，全世 界使用的核磁共振成像仪共有2.2万台，利用它们共进行了约6000万人次的检查。美国化学家Paul C.Lauterbur和英国物理家Peter Mansfield因为在核磁共振成像技术Magnetic Resonance Imaging,MRI领域的奠基性的成就，以及该技术在医学领域的广泛应用而一同分享了今年的生理学或医学奖。核磁共振的研究日新月异，其领域也在不断地深入和拓展，活跃于核磁共振研究的学者们也 很广，主要涉及的学科有放射学、物理学、生物物理学、生物化学、工程学、内科学、外科学、心血管病学、精神病学、神经病学等。而今年的诺贝尔生理学或医学奖也授予了对这一学科研究 的科学家，足见NMR这一技术的重要性。在生命科学飞速发展的今天，NMR的研究与应用必将有更加光明的前途。参考文献1 桂冠的荣耀II--2002 年诺贝尔化学奖2 解读2002年诺贝尔化学奖成果3 美英科学家分享 2003年诺贝尔生理学或医学奖4 核磁共振领域卓越贡献者5 核磁共振方法在高分子聚合物方面的应用6 核磁共振的研究近况7 现代核磁共振技术及其在新药创制中的应用8 质朴和核磁共振成为研究生物大分子的重要方法9 生物大分子质谱电离技术的突破及核磁共振三维结构测定方法的建立